目前, 含铂两联方案仍是治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准方案,然而其有效也只有20％～40％,术后辅助化疗患者5年生存率也仅提高5％左右。 如何提高化疗和靶向药物的疗效，是我们面临的重要问题。近几年来，一些生物标志物用于非小细胞肺癌的预后及疗效预测，具有一定的实用价值。
一、肿瘤组织生物标志物
1. 与化疗有关的标志物
临床实践表明，仅1/3左右的NSCLC患者能从化疗中获益，而大部分患者处于“陪绑治疗”的情况。近几年研究发现一些生物标志物如ERCC-1、RRM-1、BRCA-1以及β-tubulin等对临床用药提供一定帮助，有可能实现“个体化”化疗。
1.1 切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementary gene 1, ERCC-1) ： 核苷酸切除修复是重要的DNA损伤修复途径，其中ERCC1是铂类药物所造成的DNA损伤的重要修复因子之一。该基因的低表达会减弱对铂类所致DNA损伤的修复，从而扩大了铂类的抗肿瘤效果。2006年Olaussen等在《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究结果，对术后辅助治疗临床试验IALT中761例肺癌手术标本的ERCC1蛋白表达进行检测，发现ERCC1阴性的患者，辅助化疗组的中位生存时间（OS）比单纯手术组增加了14个月(56mo VS 42 mo, P=0.002)。ERCC1阳性患者辅助化疗组和单纯手术组OS无显著性差异 (50 mo VS 55 mo, P=0.40)，未能从辅助化疗中获益，从中也可以看出，早期NSCLC患者ERCC1阳性者预后较好。2007年Cobo等在JCO上发表了前瞻性的Ⅲ期随机研究，采用RT-PCR的方法对444例IV期NSCLC患者进行分组，按1：2随机入组，对照组用多西他赛/顺铂方案，试验组根据ERCC1 mRNA表达用药，低表达者用多西他赛/顺铂方案，高表达者用多西他赛/吉西他滨方案，结果显示，对照组客观缓解率为39.3％，试验组为51.2％，统计学上有显著性差异(P=0.02)，但两组患者PFS和OS均无差异，表明多西他赛和顺铂方案仅能提高 ERCC1mRNA低表达患者的有效率。
1.2 核苷酸还原酶调节因子1(Ribonuclease Reductase Modulator 1，RRM-1): 基础研究显示RRM是核昔酸还原酶中仅有的影响吉西他滨疗效的成分。Rosell等检测了100例经吉西他滨治疗的晚期NSCLC组织标本的RRM mRNA水平，发现低表达者的中位生存期较高表达者延长了10.1个月。Souglakos等分析了以多西他赛/吉西他滨作为一线化疗的42例晚期肺癌患者的RRM mRNA水平，结果显示RRM1和RRM2同时低表达组的TTP和OS均明显延长。2009年韩国的一项研究显示RRM1增强子等位基因RR37AC-RR524CT组的患者对吉西他滨的缓解率最高(P=0.039)。提示对RRM基因多态性的分析可能为指导化疗提供帮助。
1.3 乳腺癌易感蛋白1型( Brest cancer type 1 susceptibility protein, BRCA-1)：BRCA1也是DNA损伤修复基因之一，其基因突变可能预示着对以DNA为靶点的化疗药敏感，而其高表达则可能提示对这些药物耐药。Taron首次在肺癌中进行了报道，分析了55例术前接受GP方案新辅助化疗的NSCLC组织中BRCA1mRNA的表达情况，低、中表达者较高表达者死亡风险明显下降。2010年第2界欧洲肺癌大会上，西班牙Taron报告了一项II期临床研究，对BRCA1RNA低表达者给予吉西他滨/顺铂方案治疗，对中表达者给予多西他赛/顺铂方案治疗，对高表达者给予多西他赛单药化疗，结果显示，所有患者的无病生存期和OS分别为22个月和43个月，三组之间无显著性差异。提示低表达者才可能从顺铂中获益，而高表达者可能对抗微管类药物敏感。
1.4 胸苷酸合成酶(Thymidylate synthetase, TS)：TS是培美曲赛和氟尿嘧啶类药物作用的靶点，其活性的高低可能会影响该类药物的疗效。基础研究显示肿瘤细胞株TS的表达水平在肺腺癌中最低、鳞癌次之，而小细胞肺癌最高。Ceppi等分析了56例NSCLC标本中TS的表达与肿瘤病理类型的关系，发现腺癌中TS的表达明显低于其在鳞癌中的表达。含培美曲塞方案一线、二线和维持治疗NSCLC的三项III期临床研究(JMDB、JMEI、JMEN)均显示培美曲塞对腺癌的作用优于非腺癌，据此推测可能与腺癌中TS的低表达有关。在2009年世界肺癌大会（WCLC）上Scagliotti等人发表了一项汇总分析，以Cox模型检验了病理类型对上述三项研究中含培美曲塞方案疗效的影响，证实病理类型对各阶段应用的含培美曲塞方案疗效具有预测作用，非鳞癌患者接受培美曲塞的疗效均显著优于对照方案，研究者认为培美曲塞在非鳞癌患者的各线治疗中体现出一致性的优势，可作为此类患者优先选择化疗的依据。2010年ASCO年会上，Gandara等报道了一项研究，共检测了920例肺腺癌和392例肺鳞癌患者TS蛋白表达,结果显示，前者TS水平明显低于后者（2.5 VS 4.31，P<0.001），进一步提示组织学类型不同而造成疗效差异的内在因素。
1.5 β微管蛋白(β-tubulin)： β-tubulin是紫杉类药物的低亲和力结合位点。基础研究发现β-tubulin 的高表达或基因突变与抗微管类药物的耐药相关。Seve等对47例接受紫杉醇的晚期NSCLC进行了β-tubulin III检测，发现低表达者有效率明显高于高表达者(61.9％ vs. 12.5％)，低表达组PFS和OS也同样较高表达组延长。Azuma等用免疫组化的方法检测了45例复发NSCLC接受紫杉醇/卡铂化疗的ERCC1和β-tubulin III表达情况，发现二者的低表达均与高的有效率和PFS延长相关，而且双阴性患者从化疗中获益更大。在2009年世界肺癌大会上，Reiman等对4项研究的患者标本进行免疫组化检测，多变量分析显示，β-tubulin表达仅与腺癌显著相关（P<0.001），表达阳性患者的OS（HR=1.28，P=0.001）和PFS（HR=1.30，P=0.008）较短。亚组分析显示β-tubulin是显著的预后标志物（OS，HR=1.43，P=0.02；DFS，HR=1.57，P=0.001）。IFCT-0002研究显示，早期手术切除的β-tubulin表达阳性患者PFS较短（单变量分析 P=0.014，多变量分析 P=0.020），表达阳性的患者不能从术后化疗中受益。Seve等分析了JBR.10试验中140例术后接受NP方案辅助化疗的患者，发现β-tubulinIII高表达组的PFS和OS长于低表达组（未达统计学差异）。这项结果与紫杉醇相关的研究不一致，反映了该指标对于长春瑞滨疗效的预测作用并不明朗。
1.6 K-RAS: 早在2006年Winton等检测了JBR10研究中的组织标本，发现RAS 基因突变率为24％（93％检测），RAS基因突变的病人不能从长春瑞滨/顺铂方案辅助化疗中获益（HR 0.96, P=0.8865）。2010年ASCO年会上，Capelletti等对CALGB9633试验中接受紫杉醇/卡铂辅助化疗患者的组织标本K-RAS基因进行了检测，发现肿瘤直径大于4cm的IB期患者K-RAS基因突变，不能从辅助化疗中获益。
2. 与分子靶向药物有关的标志物
2.1 EGFR基因突变、扩增和蛋白表达： 2004年发表在《科学》和《新英格兰医学杂志》上的两项研究显示，EGFR基因突变(18至21外显子区，尤其是19外显子缺失和21外显子L858R突变)与 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的疗效密切相关，吉非替尼对EGFR基因敏感突变的患者有明显的疗效。而2005年Cappuzzo等研究显示 EGFR基因扩增可以预测TKI疗效，BR.21的研究结果也显示EGFR扩增能有效预测TKI疗效。
二者哪一个能更好的预测疗效？随后的多项大型临床研究显示，无论对于东方人或西方人，EGFR基因突变的预测价值更大。2008年ESMO年会上, Mok报告了一项是来自东亚的IPASS研究，该研究将非吸烟或轻度吸烟的腺癌患者随机分为吉非替尼或紫杉醇/卡铂组进行一线治疗，共入组1217例患者，结果显示吉非替尼组的进展风险较化疗组下降26％(P<0.0001)，亚组分析显示吉非替尼组EGFR突变者的有效率高达71.2％，而野生型患者有效率只有1.1％，EGFR突变者PFS也明显优于化疗组(HR=0.48，P<0.0001)。另一项来自西班牙肺癌研究组(SLCG)在2507例晚期肺癌患者的肿瘤组织标本中，共检测出了358例EGFR敏感突变(19或21外显子突变)患者，应用厄罗替尼治疗，其中接受一线治疗者112例，二线治疗者104例，结果显示客观缓解率为70.6％，PFS和OS分别达到了14个月和27个月，该研究证实EGFR突变对西方肺癌患者生存期同样具有较好的预测作用。EGFR突变检测比较繁琐，如何简化其过程，是目前面临的一个突出问题。在第13界世界肺癌大会上，Hirsch等介绍了应用抗EGFR19或21外显子突变的特异性抗体检测肺癌患者基因突变的情况。通过免疫组化检测340例肺癌组织中突变的EGFR蛋白表达情况，再用基因测序法进行验证，其特异性高达99％，敏感性高达92％。此结果令人振奋，但仍须在大规模的人群中进行验证。
对于EGFR-TKI治疗有效的NSCLC患者, 多数在6-10个月后出现继发性耐药，目前研究较多的与之相关的基因包括T790M突变和c-MET基因扩增。2002年Kobayashi等在一例吉非替尼完全缓解后2年复发患者中检测出EGFR外显子20区基因突变，即T790M突变，导致EGFR结构发生变化，使EGFR-TKI与其结合受阻。此后研究发现这种突变多数发生在EGFR19外显子缺失的患者，其发生率占继发耐药病例的50％左右。2007年Engelman等首次在细胞系中发现MET扩增引起ERBB3信号转活化是吉非替尼抵抗的重要原因，其在TKI耐药者中的发生率为20％左右。
肿瘤组织中EGFR免疫组化是最早用于临床预测的，基础研究显示EGFR蛋白过表达与患者的生存期短相关。但众多的研究显示其与TKI的疗效相关性并不密切。目前多不认为其可以预测TKI疗效。抗EGFR单克隆抗体对于晚期的结直肠癌患者有一定的疗效，对于EGFR IHC阳性的晚期NSCLC患者是否有一定作用？一项Ⅲ期临床试验FLEX首次证实化疗联合单抗优于单独化疗的(2009, Lancet)，在该项研究中，1125例IHC阳性的晚期NSCLC患者按1：1随机分为西妥昔单抗/化疗组(n=557)和单独化疗组(n=568)，两组的PFS均为4.8个月，但联合组的OS比化疗组延长了1.2个月(P=0.044)。另外，还观察到第1个周期出现皮疹的患者疗效较好， K-RAS突变与西妥昔单抗的疗效无关。
2.2 K-RAS基因突变 Linardou等进行了一项关于RAS突变与EGFR-TKI反应的meta分析，从252篇检索文献中筛选出17篇可评价研究，累计病例1008例，结果显示K-RAS基因突变与TKI低反应性明显相关(特异性94％)。这一研究提示K-RAS基因突变可能与TKI原发耐药有关。2009年在第13界肺癌大会上，美国的Junichi报告了K-RAS基因突变、扩增和K-RAS的生物学活性与临床疗效的关系。通过检测83株细胞系和333例肺腺癌K-RAS基因突变、拷贝数扩增和K-RAS的生物学活性，发现15％的患者仅有K-RAS基因突变，5％同时有基因突变和拷贝数扩增，5％仅有拷贝数扩增，其余75％既没有基因突变也没有基因扩增。基因突变或基因扩增的患者K-RAS蛋白活性明显增强，其中基因扩增越多的患者K-RAS蛋白活性越高，基因突变同时伴有基因扩增的患者K-RAS蛋白活性最强。基因突变伴有基因扩增的患者临床预后最差。该研究表明K-RAS突变患者也有异质性，这种异质性可能对EGFR-TKI的疗效有影响。2010年ASCO年会上，Johnson等报告了1994年2009年间，斯隆-凯瑟琳纪念癌症中心治疗的肺腺癌患者K-RAS、EGFR基因突变和生存的关系，共入选了ⅢB/IV期1081例患者，其中女性638例，不吸烟者354例，进行多变量分析发现，K-RAS 基因突变患者的生存期比EGFR基因突变和EGFR/KAS野生型患者的生存期都短，三组患者的OS分别为15个月、37个月和23个月。
2.3 EML4-ALK融合基因：2007年开始报道该融合基。在一般的NSCLC人群中，EML4-ALK阳性率很低，约为3％～7％左右。其临床特征为：多见于非吸烟的年轻人群，男性比例较高，绝大多数为腺癌，其中大部分为印戒细胞亚型。在有肿瘤转移的患者中，EML4-ALK阳性与EGFR-TKI耐药相关。在2010年ASCO年会上，韩国Bang也报告了Ⅰ期临床试验，采用ALK激酶抑制剂crozotinib(PF02341066)治疗82例ALK融合阳性患者，在50例可评价患者中RR 达64％，疾病控制率为90％，中位治疗时间已超过25.5周，中位PFS尚未达到。主要不良反应是胃肠道反应。该试验虽然只是I期试验，却得到了高度评价，被认为是一个对合适患者使用合适药物的典范。
二、血清肿瘤标志物
一部分NSCLC患者血清肿瘤标志物可出现不同程度的升高，常见的标志物有：细胞角蛋白19（CYFRA21-1），癌胚抗原（CEA），糖链抗原Ca125、CA19-9、CA153、CA242，神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（pro-GRP）、AFP，PSA，free-PSA，β-HCG及HGH。其阳性率大约为：CYFRA21-1 60％，CEA 52％ ，CA 125 58％, CA19-9 35％, NSE 28％。在肺鳞癌中，CYFRA21-1阳性率最高,约60％~80％, 在腺癌患者中，CEA阳性率最高，在小细胞肺癌中NSE阳性率最高。肺癌不同分期组间阳性率也存在显著性差异，以Ⅳ期肺癌组阳性率最高。上述标志物联合检测对肺癌的诊断、复发及疗效判断，可提供一定帮助。
一、肿瘤组织生物标志物
1. 与化疗有关的标志物
临床实践表明，仅1/3左右的NSCLC患者能从化疗中获益，而大部分患者处于“陪绑治疗”的情况。近几年研究发现一些生物标志物如ERCC-1、RRM-1、BRCA-1以及β-tubulin等对临床用药提供一定帮助，有可能实现“个体化”化疗。
1.1 切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementary gene 1, ERCC-1) ： 核苷酸切除修复是重要的DNA损伤修复途径，其中ERCC1是铂类药物所造成的DNA损伤的重要修复因子之一。该基因的低表达会减弱对铂类所致DNA损伤的修复，从而扩大了铂类的抗肿瘤效果。2006年Olaussen等在《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究结果，对术后辅助治疗临床试验IALT中761例肺癌手术标本的ERCC1蛋白表达进行检测，发现ERCC1阴性的患者，辅助化疗组的中位生存时间（OS）比单纯手术组增加了14个月(56mo VS 42 mo, P=0.002)。ERCC1阳性患者辅助化疗组和单纯手术组OS无显著性差异 (50 mo VS 55 mo, P=0.40)，未能从辅助化疗中获益，从中也可以看出，早期NSCLC患者ERCC1阳性者预后较好。2007年Cobo等在JCO上发表了前瞻性的Ⅲ期随机研究，采用RT-PCR的方法对444例IV期NSCLC患者进行分组，按1：2随机入组，对照组用多西他赛/顺铂方案，试验组根据ERCC1 mRNA表达用药，低表达者用多西他赛/顺铂方案，高表达者用多西他赛/吉西他滨方案，结果显示，对照组客观缓解率为39.3％，试验组为51.2％，统计学上有显著性差异(P=0.02)，但两组患者PFS和OS均无差异，表明多西他赛和顺铂方案仅能提高 ERCC1mRNA低表达患者的有效率。
1.2 核苷酸还原酶调节因子1(Ribonuclease Reductase Modulator 1，RRM-1): 基础研究显示RRM是核昔酸还原酶中仅有的影响吉西他滨疗效的成分。Rosell等检测了100例经吉西他滨治疗的晚期NSCLC组织标本的RRM mRNA水平，发现低表达者的中位生存期较高表达者延长了10.1个月。Souglakos等分析了以多西他赛/吉西他滨作为一线化疗的42例晚期肺癌患者的RRM mRNA水平，结果显示RRM1和RRM2同时低表达组的TTP和OS均明显延长。2009年韩国的一项研究显示RRM1增强子等位基因RR37AC-RR524CT组的患者对吉西他滨的缓解率最高(P=0.039)。提示对RRM基因多态性的分析可能为指导化疗提供帮助。
1.3 乳腺癌易感蛋白1型( Brest cancer type 1 susceptibility protein, BRCA-1)：BRCA1也是DNA损伤修复基因之一，其基因突变可能预示着对以DNA为靶点的化疗药敏感，而其高表达则可能提示对这些药物耐药。Taron首次在肺癌中进行了报道，分析了55例术前接受GP方案新辅助化疗的NSCLC组织中BRCA1mRNA的表达情况，低、中表达者较高表达者死亡风险明显下降。2010年第2界欧洲肺癌大会上，西班牙Taron报告了一项II期临床研究，对BRCA1RNA低表达者给予吉西他滨/顺铂方案治疗，对中表达者给予多西他赛/顺铂方案治疗，对高表达者给予多西他赛单药化疗，结果显示，所有患者的无病生存期和OS分别为22个月和43个月，三组之间无显著性差异。提示低表达者才可能从顺铂中获益，而高表达者可能对抗微管类药物敏感。
1.4 胸苷酸合成酶(Thymidylate synthetase, TS)：TS是培美曲赛和氟尿嘧啶类药物作用的靶点，其活性的高低可能会影响该类药物的疗效。基础研究显示肿瘤细胞株TS的表达水平在肺腺癌中最低、鳞癌次之，而小细胞肺癌最高。Ceppi等分析了56例NSCLC标本中TS的表达与肿瘤病理类型的关系，发现腺癌中TS的表达明显低于其在鳞癌中的表达。含培美曲塞方案一线、二线和维持治疗NSCLC的三项III期临床研究(JMDB、JMEI、JMEN)均显示培美曲塞对腺癌的作用优于非腺癌，据此推测可能与腺癌中TS的低表达有关。在2009年世界肺癌大会（WCLC）上Scagliotti等人发表了一项汇总分析，以Cox模型检验了病理类型对上述三项研究中含培美曲塞方案疗效的影响，证实病理类型对各阶段应用的含培美曲塞方案疗效具有预测作用，非鳞癌患者接受培美曲塞的疗效均显著优于对照方案，研究者认为培美曲塞在非鳞癌患者的各线治疗中体现出一致性的优势，可作为此类患者优先选择化疗的依据。2010年ASCO年会上，Gandara等报道了一项研究，共检测了920例肺腺癌和392例肺鳞癌患者TS蛋白表达,结果显示，前者TS水平明显低于后者（2.5 VS 4.31，P<0.001），进一步提示组织学类型不同而造成疗效差异的内在因素。
1.5 β微管蛋白(β-tubulin)： β-tubulin是紫杉类药物的低亲和力结合位点。基础研究发现β-tubulin 的高表达或基因突变与抗微管类药物的耐药相关。Seve等对47例接受紫杉醇的晚期NSCLC进行了β-tubulin III检测，发现低表达者有效率明显高于高表达者(61.9％ vs. 12.5％)，低表达组PFS和OS也同样较高表达组延长。Azuma等用免疫组化的方法检测了45例复发NSCLC接受紫杉醇/卡铂化疗的ERCC1和β-tubulin III表达情况，发现二者的低表达均与高的有效率和PFS延长相关，而且双阴性患者从化疗中获益更大。在2009年世界肺癌大会上，Reiman等对4项研究的患者标本进行免疫组化检测，多变量分析显示，β-tubulin表达仅与腺癌显著相关（P<0.001），表达阳性患者的OS（HR=1.28，P=0.001）和PFS（HR=1.30，P=0.008）较短。亚组分析显示β-tubulin是显著的预后标志物（OS，HR=1.43，P=0.02；DFS，HR=1.57，P=0.001）。IFCT-0002研究显示，早期手术切除的β-tubulin表达阳性患者PFS较短（单变量分析 P=0.014，多变量分析 P=0.020），表达阳性的患者不能从术后化疗中受益。Seve等分析了JBR.10试验中140例术后接受NP方案辅助化疗的患者，发现β-tubulinIII高表达组的PFS和OS长于低表达组（未达统计学差异）。这项结果与紫杉醇相关的研究不一致，反映了该指标对于长春瑞滨疗效的预测作用并不明朗。
1.6 K-RAS: 早在2006年Winton等检测了JBR10研究中的组织标本，发现RAS 基因突变率为24％（93％检测），RAS基因突变的病人不能从长春瑞滨/顺铂方案辅助化疗中获益（HR 0.96, P=0.8865）。2010年ASCO年会上，Capelletti等对CALGB9633试验中接受紫杉醇/卡铂辅助化疗患者的组织标本K-RAS基因进行了检测，发现肿瘤直径大于4cm的IB期患者K-RAS基因突变，不能从辅助化疗中获益。
2. 与分子靶向药物有关的标志物
2.1 EGFR基因突变、扩增和蛋白表达： 2004年发表在《科学》和《新英格兰医学杂志》上的两项研究显示，EGFR基因突变(18至21外显子区，尤其是19外显子缺失和21外显子L858R突变)与 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的疗效密切相关，吉非替尼对EGFR基因敏感突变的患者有明显的疗效。而2005年Cappuzzo等研究显示 EGFR基因扩增可以预测TKI疗效，BR.21的研究结果也显示EGFR扩增能有效预测TKI疗效。
二者哪一个能更好的预测疗效？随后的多项大型临床研究显示，无论对于东方人或西方人，EGFR基因突变的预测价值更大。2008年ESMO年会上, Mok报告了一项是来自东亚的IPASS研究，该研究将非吸烟或轻度吸烟的腺癌患者随机分为吉非替尼或紫杉醇/卡铂组进行一线治疗，共入组1217例患者，结果显示吉非替尼组的进展风险较化疗组下降26％(P<0.0001)，亚组分析显示吉非替尼组EGFR突变者的有效率高达71.2％，而野生型患者有效率只有1.1％，EGFR突变者PFS也明显优于化疗组(HR=0.48，P<0.0001)。另一项来自西班牙肺癌研究组(SLCG)在2507例晚期肺癌患者的肿瘤组织标本中，共检测出了358例EGFR敏感突变(19或21外显子突变)患者，应用厄罗替尼治疗，其中接受一线治疗者112例，二线治疗者104例，结果显示客观缓解率为70.6％，PFS和OS分别达到了14个月和27个月，该研究证实EGFR突变对西方肺癌患者生存期同样具有较好的预测作用。EGFR突变检测比较繁琐，如何简化其过程，是目前面临的一个突出问题。在第13界世界肺癌大会上，Hirsch等介绍了应用抗EGFR19或21外显子突变的特异性抗体检测肺癌患者基因突变的情况。通过免疫组化检测340例肺癌组织中突变的EGFR蛋白表达情况，再用基因测序法进行验证，其特异性高达99％，敏感性高达92％。此结果令人振奋，但仍须在大规模的人群中进行验证。
对于EGFR-TKI治疗有效的NSCLC患者, 多数在6-10个月后出现继发性耐药，目前研究较多的与之相关的基因包括T790M突变和c-MET基因扩增。2002年Kobayashi等在一例吉非替尼完全缓解后2年复发患者中检测出EGFR外显子20区基因突变，即T790M突变，导致EGFR结构发生变化，使EGFR-TKI与其结合受阻。此后研究发现这种突变多数发生在EGFR19外显子缺失的患者，其发生率占继发耐药病例的50％左右。2007年Engelman等首次在细胞系中发现MET扩增引起ERBB3信号转活化是吉非替尼抵抗的重要原因，其在TKI耐药者中的发生率为20％左右。
肿瘤组织中EGFR免疫组化是最早用于临床预测的，基础研究显示EGFR蛋白过表达与患者的生存期短相关。但众多的研究显示其与TKI的疗效相关性并不密切。目前多不认为其可以预测TKI疗效。抗EGFR单克隆抗体对于晚期的结直肠癌患者有一定的疗效，对于EGFR IHC阳性的晚期NSCLC患者是否有一定作用？一项Ⅲ期临床试验FLEX首次证实化疗联合单抗优于单独化疗的(2009, Lancet)，在该项研究中，1125例IHC阳性的晚期NSCLC患者按1：1随机分为西妥昔单抗/化疗组(n=557)和单独化疗组(n=568)，两组的PFS均为4.8个月，但联合组的OS比化疗组延长了1.2个月(P=0.044)。另外，还观察到第1个周期出现皮疹的患者疗效较好， K-RAS突变与西妥昔单抗的疗效无关。
2.2 K-RAS基因突变 Linardou等进行了一项关于RAS突变与EGFR-TKI反应的meta分析，从252篇检索文献中筛选出17篇可评价研究，累计病例1008例，结果显示K-RAS基因突变与TKI低反应性明显相关(特异性94％)。这一研究提示K-RAS基因突变可能与TKI原发耐药有关。2009年在第13界肺癌大会上，美国的Junichi报告了K-RAS基因突变、扩增和K-RAS的生物学活性与临床疗效的关系。通过检测83株细胞系和333例肺腺癌K-RAS基因突变、拷贝数扩增和K-RAS的生物学活性，发现15％的患者仅有K-RAS基因突变，5％同时有基因突变和拷贝数扩增，5％仅有拷贝数扩增，其余75％既没有基因突变也没有基因扩增。基因突变或基因扩增的患者K-RAS蛋白活性明显增强，其中基因扩增越多的患者K-RAS蛋白活性越高，基因突变同时伴有基因扩增的患者K-RAS蛋白活性最强。基因突变伴有基因扩增的患者临床预后最差。该研究表明K-RAS突变患者也有异质性，这种异质性可能对EGFR-TKI的疗效有影响。2010年ASCO年会上，Johnson等报告了1994年2009年间，斯隆-凯瑟琳纪念癌症中心治疗的肺腺癌患者K-RAS、EGFR基因突变和生存的关系，共入选了ⅢB/IV期1081例患者，其中女性638例，不吸烟者354例，进行多变量分析发现，K-RAS 基因突变患者的生存期比EGFR基因突变和EGFR/KAS野生型患者的生存期都短，三组患者的OS分别为15个月、37个月和23个月。
2.3 EML4-ALK融合基因：2007年开始报道该融合基。在一般的NSCLC人群中，EML4-ALK阳性率很低，约为3％～7％左右。其临床特征为：多见于非吸烟的年轻人群，男性比例较高，绝大多数为腺癌，其中大部分为印戒细胞亚型。在有肿瘤转移的患者中，EML4-ALK阳性与EGFR-TKI耐药相关。在2010年ASCO年会上，韩国Bang也报告了Ⅰ期临床试验，采用ALK激酶抑制剂crozotinib(PF02341066)治疗82例ALK融合阳性患者，在50例可评价患者中RR 达64％，疾病控制率为90％，中位治疗时间已超过25.5周，中位PFS尚未达到。主要不良反应是胃肠道反应。该试验虽然只是I期试验，却得到了高度评价，被认为是一个对合适患者使用合适药物的典范。
二、血清肿瘤标志物
一部分NSCLC患者血清肿瘤标志物可出现不同程度的升高，常见的标志物有：细胞角蛋白19（CYFRA21-1），癌胚抗原（CEA），糖链抗原Ca125、CA19-9、CA153、CA242，神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（pro-GRP）、AFP，PSA，free-PSA，β-HCG及HGH。其阳性率大约为：CYFRA21-1 60％，CEA 52％ ，CA 125 58％, CA19-9 35％, NSE 28％。在肺鳞癌中，CYFRA21-1阳性率最高,约60％~80％, 在腺癌患者中，CEA阳性率最高，在小细胞肺癌中NSE阳性率最高。肺癌不同分期组间阳性率也存在显著性差异，以Ⅳ期肺癌组阳性率最高。上述标志物联合检测对肺癌的诊断、复发及疗效判断，可提供一定帮助。
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